Tổng hợp và thử tác dụng kháng nấm của một số dẫn chất dihydroxybenzofuran mới

Tên tiếng Việt: Tổng hợp và thử tác dụng kháng nấm của một số dẫn chất dihydroxybenzofuran mới

Tên tiếng Anh: Synthesis and evaluation of antifungal activity of new dihydroxybenzofuran derivatives

Lĩnh vực: Nghiên cứu – Kỹ thuật

Từ khóa: Cercosporamide; dihydroxybenzofuran; antifungal activity; Candida albicans, fluconazole; tổng hợp; kháng nấm

Tóm tắt tiếng Việt:

Các thuốc chống nấm đầu tiên xuất hiện vào những năm 1950, tuy nhiên chỉ có amphotericin B và nystatin có độc tính thấp và được phép sử dụng trên lâm sàng. Những năm 1980 các thuốc thuộc họ azol được nghiên cứu phát triển và dùng nhiều trong điều trị nấm. Giữa những năm 1990 và 2000, số lượng thuốc kháng nấm có sẵn đã tăng gấp đôi, từ dưới 10 thuốc đến hơn 20 thuốc. Các thuốc chống nấm phát triển ổn định trong 30 năm, mặc dù số lượng thuốc vẫn còn hạn chế. Ngày nay, việc điều trị bệnh nấm rất khó khăn vì xuất hiện sự kháng thuốc của các chủng nấm (đặc biệt nhóm azol và echinocandin).

(–)-Cercosporamid là một chất có nguồn gốc tự nhiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy một loài nấm gây bệnh trên thực vật: Cercosporidium henningsii. (–)-Cercosporamid ức chế chọn lọc PKC1 kinase của Candida albicans, một trong những loài nấm liên quan nhiều nhất đến nhiễm nấm xâm lấn, và gây tỷ lệ tử vong cao. Năm 1992, Michael A. Conover và CS. đã khẳng định phần dihydroxybenzofuran trong cấu trúc đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính kháng nấm của (–)-cercosporamid.

            Dựa vào cơ chế kháng nấm của fluconazol, cơ chế kháng azol của các chủng nấm và lựa chọn (–)-cercosporamid làm chất dẫn đường; nhóm nghiên cứu chúng tôi giữ nguyên bộ khung mang hoạt tính dihydroxybenzofuran, thiết kế, tổng hợp 2 hợp chất mới và thử hoạt tính kháng nấm của 2 chất tổng hợp được trên 4 chủng C. albicans đã kháng fluconazol.

Dung môi, hóa chất, dụng cụ

      Các hóa chất, dung môi được mua từ các nhà cung cấp (Công ty hóa chất Aldrich, Merck, Acros) với độ tinh khiết trên 98% và sử dụng không qua tinh chế. Sắc ký lớp mỏng (TLC) thực hiện trên bản mỏng silica gel 60_F254 (Merck) và quan sát dưới đèn UV, bước sóng 254 nm. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy Electrothermal digital IA9300. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi trên máy Bruker Avance 400 với TMS làm chất chuẩn nội, độ dịch chuyển hóa học (δ) được báo cáo theo số liệu ppm. Phổ khối được đo trên máy Waters Acquity UPLC ZQ 2000 với kỹ thuật ion hóa phun điện tử (ESI).

Phương pháp nghiên cứu

– Tổng hợp các dẫn chất.

– Thử tác dụng kháng nấm.

Kết luận

      Đã tổng hợp thành công 2 dẫn chất dihydroxybenzofuran qua 8 và 10 bước, bằng các phản ứng hóa học thông thường như: acyl hóa, O-alkyl hóa, tách loại nhóm bảo vệ benzyl, iodo- hóa, cyanid hóa, phản ứng đóng vòng. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp ¹H-NMR, MS. Các chất tổng hợp khi phối hợp với fluconazol có khả năng ức chế sự phát triển của 4 dòng nấm đã kháng fluconazol với phần trăm ức chế sự phát triển từ 4,4 đến 77,6%.

Tóm tắt tiếng Anh:

Invasive fungal infections are a major cause of death worldwide, especially in vulnerable patients. Candida albicans is one of the species most involved in invasive fungal infection, with a very high mortality rate. Treatment of fungal infections is very difficult because of the limited treatment arsenal and the emergence of resistance of two major antifungal groups: azole and echinocandine. Therefore, finding new goals and new therapeutic strategies is a top priority. In this study, we focused specifically on fluconazole-resistant strains. Previous laboratory results have shown that PKC protein inhibitors restore fluconazole sensitivity to resistant strains if they are not mutated in ERG11. (–)-Cercosporamide is a natural antifungal product found to selectively inhibit Candida albicans’s PKC1 kinase and thus form an interesting model to design new antifungal molecules. Dihydroxybenzofuran derivatives, derived from (–)-cercosporamide, were synthesized and evaluated as potential Candida albicans PKC inhibitors in the aim of restoring susceptibility to azole treatment. Co-administration assay of compound 9 and fluconazole highlighted a synergistic effect on inhibition of cell growth of a Candida albicans resistant strain.