Nghiên cứu mô hình QSAR và mô tả phân tử docking các chất ức chế aromatase

Tên tiếng Việt: Nghiên cứu mô hình QSAR và mô tả phân tử docking các chất ức chế aromatase

Tên tiếng Anh: Study on QSAR Model and Molecular Docking Description of oromatase inhibitors

Lĩnh vực: Nghiên cứu – Kỹ thuật

Từ khóa: Aromatase; QSAR; Docking; breast cancer; ung thư vú.

Tóm tắt tiếng Việt:

            Ung thư vú là một căn bệnh hay gặp và chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong số các ung thư của nữ giới ở nhiều nước trên thế giới. Hiện nay, hai phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào hormon, estrogen và sự phát triển khối u phụ thuộc vào nồng độ estrogen. Vì vậy, liệu pháp điều trị hormon là phù hợp cho những đối tượng bệnh nhân này để ngăn cản việc sản xuất estrogen giúp cho sự phát triển của tế bào ung thư vú. Trong liệu pháp nội tiết, có 2 nhóm chính để ngăn cản hoạt động của các hormon là nhóm đối kháng estrogen và nhóm ức chế aromatase. Aromatase là enzym quan trọng trong quá trình chuyển hóa androgen thành estrogen dẫn đến việc ngăn sản xuất estrogen trong cơ thể. Chất ức chế aromatase có ba thế hệ. Thế hệ đầu tiên là aminoglutethimid với nhiều hạn chế, độc tính cao và thiếu chọn lọc. Thế hệ thứ hai của nhóm ức chế aromatase là fadrozol, cấu trúc imidazol, chọn lọc hơn và mạnh hơn aminoglutethimid. Fadrozol vẫn còn hạn chế với các hiệu ứng trên sinh tổng hợp aldosteron, progesteron và corticosteron. Thế hệ thứ ba của nhóm ức chế aromatase bao gồm hai chất dẫn xuất triazol (anastrozol và letrozol) và một chất tương tự steroid (exemestan). Các ức chế aromatase này đã cải thiện được hiệu quả tốt hơn và độc tính thấp hơn so với các chất đối kháng estrogen, tamoxifen, trong cả hai giai đoạn đầu và giai đoạn phát triển ung thư vú. Tuy nhiên, vì việc đề kháng thuốc trong thời gian dài điều trị ung thư vú nên hiện nay người ta vẫn không ngừng nghiên cứu để tìm ra những chất ức chế aromatase tối ưu nhất. Chính vì vậy, việc xây dựng mô hình QSAR – để dự đoán mối liên hệ giữa cấu trúc và tác động chất ức chế aromatase – để ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp nhằm mục đích giải thích cơ chế tác động toàn diện của nhóm ức chế aromatase từ đó tìm ra những chất ức chế aromatase có vai trò ứng dụng trong việc giảm độc tính, tăng tính chọn lọc và tăng hiệu quả của các thuốc trong điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon là rất cần thiết. Nghiên cứu mô hình docking và QSAR của các chất ức chế aromatase được thực hiện bao gồm các nội dung (i) Xây dựng mô hình QSAR giúp dự đoán hoạt tính ức chế aromatase; (ii) Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa aromatase với các chất ức chế aromatase bằng mô hình mô tả phân tử docking; (iii) Ứng dụng mô hình sàng lọc ảo trên ngân hàng cơ sở dữ liệu.

            Phương pháp nghiên cứu

            + Mô hình QSAR

            + Mô hình mô tả phân tử docking

            Kết quả

            Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D QSAR dự đoán hoạt tính ức chế aromatase với R² = 0,71 và RMSE = 0,58. Mô hình mô tả phân tử docking trên aromatase cho thấy cách thức gắn kết giữa các chất ức chế điển hình và enzym cũng như khả năng gắn kết của các chất trong tập dữ liệu. Kết quả đưa ra cấu trúc 5 chất có hoạt tính ức chế aromatase tốt (pIC₅₀ > 8) trong cơ sở dữ liệu 57,423 chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa TCM.

Tóm tắt tiếng Anh

            In view that aromatase inhibitors are essential for the treatment of breast cancer due to their help in helps metabolizing androgens into estrogens, a total of 347 compounds of in vitro aromatase inhibitory activity were collected to aubject to 2D QSAR using MOE 2008.10 software. 2D QSAR model based on 6 descriptors of 330 aromatase inhibitors was developed with R² = 0.71 > 0.5 and RMSE = 0.58. The docking procedure was carried out by FlexX integrated in LeadIT on aromatase. The virtual sceening was applied to the Traditional Chinese Medicine Database including 57.423 compounds and resulted in 378 compounds with predicted IC₅₀ values on aromatase smaller than 0.1 µM. These could be useful for identification of the structures responsible for aromatase inhibitory activity to find out breast cancer drugs.