Tóm tắt:

Những thay đổi bất thường trong môi trường trao đổi chất hay quá trình chuyển hóa đều có thể gây ảnh hưởng đến chức năng sinh sản nam giới bao gồm rối loạn chức năng cơ học và sự giảm chất lượng tinh trùng. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra những tác động gây hại tiềm ẩn của các rối loạn chuyển hoá đến vật chất di truyền của tinh trùng, cũng như ảnh hưởng của quá trình trao đổi đến di truyền biểu sinh của các dấu hiệu phân tử. Sự tích tụ mỡ dư thừa gây rối loạn nội tiết tố, ảnh hưởng đến nồng độ Leptin và Testosterone, giảm các thông số của tinh trùng, gây bất thường chức năng và hình thái, và tạo ra tác nhân oxi hoá và viêm, có thể gây rối loạn quá trình sinh tinh, dẫn đến hiếm muộn và vô sinh. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thu thập các tác động có hại được báo cáo liên quan đến rối loạn chuyển hóa mắc phải và chế độ ăn uống đến các thông số tinh trùng và khả năng sinh sản của nam giới. Bên cạnh đó, thảo luận về những phát hiện mới liên quan đến di truyền biểu sinh của người cha gây ra, đặc biệt là những có chế độ ăn giàu chất béo, béo phì và tiểu đường loại 2. Các vấn đề này được nghiên cứu gần đây, sự di truyền biểu sinh của bệnh chuyển hóa có tác động xã hội rất lớn, điều này có thể rất quan trọng để giải quyết ‘dịch bệnh béo’ một cách hiệu quả.

Từ khóa: di truyền biểu sinh; hồ sơ trao đổi chất; tinh trùng; béo phì; đái tháo đường

THE EFFECT OF METABOLIC DISEASE ON REPRODUCTIVE MEN AND THE HARMFUL EFFECTS OF GAMETES ON THE OFFSPRING’S HEALTH

Dinh Thi Thuy Quynh, Pham Huynh Loc, Tran Ha Ngan, Vu Quang Huy, Nguyen Ngoc Hieu – Duy Tan University, 03 Quang Trung Street, Thach Thang Ward, Hai Chau District, Da Nang City Contact: ngohieu0707@gmail.com; 0708020101

Abstract

Abnormal changes in the metabolic environment or metabolism can affect male reproductive function including mechanical dysfunction and decreased sperm quality. Many studies have shown the potentially damaging effects of metabolic disorders on the genetic material of sperm, as well as the effects of metabolism on the epigenetic inheritance of molecular markers. Excess fat accumulation causes hormonal disruption, affecting Leptin and Testosterone levels, a decrease in sperm parameters, causing functional and morphological abnormalities, and the creation of oxidizing agents and inflammation, which can disrupt spermatogenisation, leading to infertility. In this review, we collect the reported adverse effects associated with acquired metabolic disorders and diet on sperm parameters and male fertility. In addition, discuss new findings related to epigenetics caused by fathers, especially those with diets high in fat, obesity, and diabetes 2. These issues have been studied recently, the epigenetic inheritance of metabolic disease has a huge social impact, which can be very important to effectively address the ‘Obesity epidemic’.

Key words: epigenetic inheritance; reproductive health, sperm; obesity; diabetes mellitus

1. Đặt vấn đề

Béo phì và các rối loạn chuyển hóa đang ngày càng trở thành những vấn đề sức khỏe quan trọng trên toàn cầu. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra những tác động gây hại tiềm ẩn của các rối loạn chuyển hoá đến vật chất di truyền của tinh trùng, cũng như ảnh hưởng quá trình trao đổi chất đến di truyền biểu sinh của các dấu hiệu phân tử. Sự tích tụ mỡ dư thừa gây rối loạn nội tiết tố, ảnh hưởng đến nồng độ Leptin và Testosterone. Thừa cân béo phì và chế độ ăn giàu lipid liên quan đến việc giảm các thông số của tinh trùng, bất thường chức năng và hình thái, tạo ra tác nhân oxi hoá và viêm, gây rối loạn quá trình sinh tinh, dẫn đến hiếm muộn và vô sinh. Nam giới vừa mắc béo phì và đái tháo đường có khả năng bị suy giảm vận chuyển hormone giới tính và giảm chức năng sinh sản. piRNA và tsRNA có tác động đến sự im lặng gen và chức năng của tế bào mầm, trong khi quá trình methyl hóa DNA và protamination histone ảnh hưởng đến động lực học và biểu hiện gen trong tinh trùng. Các biến số chuyển hóa như béo phì và tiểu đường có thể ảnh hưởng đến cơ chế này và gây ra tác động tiêu cực đến sinh sản và chất lượng tinh trùng. Các mô hình động vật đã cung cấp nhiều bằng chứng cơ chế làm cơ sở cho các tác động xuyên thế hệ của người cha béo phì đến con cái. Trong bài này, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan về các tác động có hại được báo cáo liên quan đến rối loạn chuyển hóa mắc phải và chế độ ăn uống đối với các thông số tinh trùng và khả năng sinh sản của nam giới

2. Nội dung

2.1. Ảnh hưởng béo phì và chế độ ăn giàu lipid đến chất lượng tinh trùng

Người thừa cân béo phì thường gặp các vấn đề liên quan đến tình dục như giảm ham muốn tình dục và hoạt động tình dục kém. Ngoài ra, một giả thuyết đã được đặt ra về mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ như rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường (DM) và béo phì đến việc tăng nguy cơ phát triển rối loạn chức năng cương dương, suy giảm mạch máu dương vật từ đó dẫn đến suy yếu quá trình sản xuất các chất vận mạch phụ thuộc vào nội mô, giảm khả năng co giãn cơ trơn động mạch dương vật được gây ra bởi quá trình trao đổi chất và làm rối loạn cương dương, trình trạng này kéo dài dẫn đến loạn cơ học khác như xuất tinh sớm.

Esposito và cộng sự những đàn ông béo phì đã giảm được 10% trọng lượng ban đầu và đều có cải thiện chức năng tình dục. Sự giãn mạch máu và kích hoạt các tuyến mồ hôi tại bìu là rất quan trọng trong việc duy trì nhiệt độ tinh hoàn thấp hơn 2–4^oC so với nhiệt độ cơ thể để đảm bảo không xảy ra các bất thường trong quá trình sinh tinh. Tích tụ chất béo dưới da tại vùng bìu có liên quan đến tình trạng vô sinh thông qua việc hình thành một dải mỡ lan tỏa với độ dày thay đổi, bao phủ các tĩnh mạch thừng tinh làm suy giảm khả năng điều nhiệt trong tinh hoàn gây giảm khả năng thông khí tinh hoàn. Hơn nữa, lượng mỡ dư thừa có thể chèn ép các tĩnh mạch thừng tinh của tinh hoàn làm tăng sức căng bên trong tinh hoàn, gây thiếu máu cục bộ tinh hoàn, kéo theo sự suy giảm chuyển hóa của tuyến sinh dục.

Béo phì có khả năng gây rối loạn nội tiết tố toàn cơ thể thông qua leptin, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh cân bằng năng lượng cơ thể, ảnh hưởng sự thèm ăn, cảm giác no hay thông qua thụ thể GHS-R trên tế bào thần kinh tại vùng dưới đồi. Leptin có tác dụng quan trọng đối với các cơ quan sinh dục, nồng độ leptin cao trong tuần hoàn người đàn ông béo phì làm giảm nồng độ T do suy giảm LC, giảm hoạt động của lactate dehydrogenase thông qua việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa SC. Nồng độ leptin trong huyết thanh cao được tìm thấy ở những người đàn ông béo phì vô sinh, có thể xem chúng có liên quan đến hình thái tinh trùng bất thường. Một nghiên cứu khác cho thấy giảm leptin có liên quan đến giảm GLP-1, một incretin có vai trò trong việc điều hòa sinh tinh. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có sự liên quan giữa béo phì đến tình trạng viêm mạn tính do sự vỡ các tế bào mỡ phì đại quá mức dẫn đến việc gia tăng xâm nhập các đại thực bào. Các đại thực bào, các tế bào mầm bị hư hại tạo ra ROS có khả năng ức chế huy động cholesterol đến ty thể trong LC, một bước quan trọng để tạo steroid. Ngoài ra, ROS và các Cytokine viêm khác cũng thúc đẩy làm hư hỏng của bộ máy steroid. Những người béo phì có tỷ lệ trao đổi chất cao, tốc độ tiêu thụ oxy tăng lên, dẫn đến việc sản xuất quá mức ROS thông qua chuỗi hô hấp của ty thể. Trong môi trường tinh hoàn, ROS là tác nhân chính gây rối loạn chức năng tế bào tinh trùng, gây tổn thương DNA và ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của màng tế bào trong tinh trùng [3]. Ngoài ra, ROS ở nam giới béo phì thường cao và gây ra sự thay đổi quá trình methyl hóa DNA trong tinh trùng dẫn đến thay đổi sự phát triển của phôi và kiểu hình của con cái. Hầu hết tất cả các chất béo trong chế độ ăn uống hằng ngày là axit béo bão hòa (SFA), axit béo không bão hòa đơn (MUFA), axit béo không bão hòa đa (PUFA) và axit béo chuyển hóa (TFA). Các axit béo của tinh trùng chủ yếu bao gồm SFA 60%, TFA <1%. Chavarro và cộng sự báo cáo rằng tổng hàm lượng TFA của tinh trùng có tương quan nghịch với nồng độ tinh trùng. TFA có thể cản trở sự kết hợp của PUFA vào màng tinh trùng, do đó ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh, việc hấp thụ TFA đã được báo cáo là làm giảm tổng nồng độ T và giảm thể tích tinh hoàn, do đó ảnh hưởng đến trục HPG [4]. Lượng SFA hấp thụ cũng có mối tương quan nghịch với nồng độ tinh trùng và tổng số lượng tinh trùng. Việc hấp thụ nhiều SFA và TFA là một yếu tố nguy cơ gây suy tinh trùng. Afeiche và cộng sự báo cáo rằng ăn nhiều thịt đỏ có liên quan đến việc giảm số lượng tinh trùng ở nam giới trẻ tuổi và nguy cơ mắc suy tinh trùng. Tuy nhiên, do số lượng dữ liệu về chủ đề này còn ít, cần nghiên cứu thêm để thấy rõ mối tương quan giữa việc ăn thịt và các thông số của tinh trùng, đặc biệt là nguồn gốc thịt và cách nó có thể tạo ra các dấu hiệu trao đổi chất trong tinh trùng.

2.2. Đái tháo đường và chế độ ăn giàu Glucid ảnh hưởng đến chức năng sinh sản nam giới

Tăng đường huyết mạn tính có liên quan đến giảm khả năng sinh sản của nam giới. Tần suất và thời gian của các cơn tăng hay hạ đường huyết, mức độ kiểm soát nồng độ glucose trong máu là một trong những thông số quan trọng để đánh giá tỷ lệ vô sinh. Nam giới mắc ĐTĐ có liên quan đến sự suy giảm khả năng vận động của tinh trùng, sự phân mảnh DNA của tinh trùng và rối loạn điều hòa hormone. Gần đây, nhiều bằng chứng đã được công bố về những thay đổi trao đổi chất gây ra bởi tình trạng tăng đường huyết trong chức năng sinh sản của nam giới [6]. Bên cạnh đó, ngày càng có nhiều lo ngại về các dấu hiệu chuyển hóa của tăng đường huyết ở giao tử đực, như một yếu tố biểu sinh tiềm ẩn có khả năng điều chỉnh khuynh hướng khởi phát bệnh chuyển hóa ở thế hệ con [7, 8].

Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên toàn cầu tăng nên càng có nhiều lo ngại về tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới trong độ tuổi sinh sản [5]. Hơn nữa, vì chức năng sinh sản phụ thuộc vào tình trạng dinh dưỡng của từng cá nhân, triệu chứng mất kiểm soát đường huyết quan sát được ở bệnh ĐTĐ sẽ tạo ra kết quả tiêu cực đối với các thông số về tinh trùng và sinh sản [1, 6]. Thật vậy, tinh trùng xuất ra từ những người đàn ông mắc bệnh ĐTĐ1 và ĐTĐ2 thể hiện các thông số chất lượng kém hơn (khả năng vận động, khả năng sống sót và tính toàn vẹn DNA thấp hơn) so với những người đàn ông bình thường. Roessner và cộng sự chứng minh sự suy giảm các thông số của tinh trùng với sự kích hoạt quá mức tín hiệu chết chu trình tế bào tinh trùng. Ở các cặp vợ chồng được theo dõi do các vấn đề về khả năng sinh sản, tỷ lệ chuyển phôi thành công nhờ các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) thấp hơn khi nam giới được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường. Seethalakshmi et al. đã quan sát thấy số lượng và khả năng di chuyển của tinh trùng thấp hơn ở những con chuột bị tiểu đường, đồng thời với lượng fructose tinh dịch tăng cao, trọng lượng tuyến sinh dục thấp hơn và nồng độ T, LH và FSH thấp hơn. Sau khi điều trị bằng insulin, tất cả các thông số tinh trùng được phục hồi như nhóm đối chứng và họ đã cho rằng rối loạn chức năng glucose là nguyên nhân gây ra các vấn đề sinh sản được phát hiện.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng đường huyết không kiểm soát có liên quan việc tiết leptin thấp hơn, thúc đẩy giảm tiết LH. Sự sụt giảm nồng độ leptin có liên quan đến việc giảm số lượng tinh trùng trong ống sinh tinh và LC bị thu nhỏ. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng tăng đường huyết trong thời gian dài dẫn đến rối loạn chức năng tinh hoàn đáng kể và giảm khả năng sinh sản. Một số chất gây hại cho sức khoẻ có trong kẹo, nước ngọt có ga như Bisphenol A và Phthalates được ghi nhận trong nước tiểu và đã được chứng minh có sự đáng kể đến việc giảm khả năng vận động của tinh trùng, tổn thương DNA của tinh trùng và dị bội tinh trùng. Những nghiên cứu này nhấn mạnh rằng chế độ ăn giàu glucid không những gây tác động trực tiếp đến sự rối loạn nội tiết mà còn nhắc đến các chất gây độc có thể gây ra những tác động có hại cho hệ thống sinh sản và/hoặc chất lượng tinh trùng.

2.3. Rối loạn chuyển hoá ảnh hưởng đến RNA và cơ chế biểu sinh

Cơ chế biểu sinh tinh trùng bằng hoạt động của các RNA nhỏ (sncRNA, piRNA, tsRNA, miRNA), quá trình methyl hóa DNA và động lực học của chất nhiễm sắc (sự biến đổi và protamination histone sau dịch mã) [7]. Hiện nay, có rất nhiều RNA nhỏ được tìm thấy trong tinh hoàn của động vật có vú như họ miRNA-34 và let-7 miRNA nhạy cảm với các biến số chuyển hóa, cụ thể là ĐTĐ2. Một nghiên cứu khác, cho thấy rằng piRNA là chất điều hòa sinh tinh quan trọng trong tế bào giảm phân. Ở đây, các tác giả đã báo cáo quần thể piRNA giảm phân có thể làm im lặng các mARN cụ thể, bằng cách này điều chỉnh sự tiến triển của giảm phân. Quá trình methyl hóa DNA trong tinh trùng cũng bị ảnh hưởng bởi quá trình trao đổi chất. Động lực học chất nhiễm sắc của tinh trùng cũng liên quan đến quá trình methyl hóa, vì cả hai cơ chế đều điều chỉnh khả năng tiếp cận các trình tự DNA (gen) để phiên mã thêm. Bên cạnh đó, các enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình methyl hóa (de ) – DNA và biến đổi histone rất nhạy cảm với các biến số trao đổi chất và sự sẵn có của các chất nền năng lượng và đồng yếu tố. Ở đây, có thể deacetylase sirtuin đã kiểm soát trạng thái biểu sinh của chất nhiễm sắc theo NAD+.

2.4. Ảnh hưởng các hợp chất từ môi trường đến tinh trùng

Độc tố môi trường như thuốc trừ sâu và hợp chất công nghiệp đóng vai trò là chất gây rối loạn nội tiết, đặc biệt là đối với những người béo phì vì phần lớn trong số chất này hoà tan trong lipid.. Sự tương tác giữa mô mỡ, độc tố môi trường với khả năng sinh sản nam giới chưa được hiểu rõ, tuy nhiên một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng organochlorines, một nhóm chất độc trong thuốc trừ sâu đã được tìm thấy trong tinh dịch chất này có liên quan đến việc giảm số lượng tinh trùng và hydrocacbon thơm gây rối loạn các chức năng của tinh trùng. Mặc dù tác động của các độc tố hoà tan trong mỡ tinh hoàn có thể đóng vai trò trong việc gây vô sinh nam giới do béo phì, nhưng chủ đề này đã bị bỏ qua trong nhiều năm [2].

3. Kết luận

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, người thừa cân và béo phì thường gặp các vấn đề liên quan đến hiệu quả quan hệ tình dục, bao gồm giảm ham muốn tình dục và hoạt động tình dục kém. Thêm vào đó, béo phì và tăng cân đã được chứng minh có liên quan đến việc làm giảm các thông số của tinh trùng như lượng tinh dịch, khả năng di chuyển của tinh trùng, cũng như gây ra các bất thường chức năng của tinh trùng. Điều này có thể dẫn đến sự suy giảm chất lượng tinh trùng và khả năng thụ tinh, ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng sinh sản nam giới. Ngoài ra, các yếu tố khác như đái tháo đường và chế độ ăn giàu glucid và lipid cũng có tác động tiêu cực đến chức năng sinh sản nam giới. Sự tăng cân và béo phì được coi là yếu tố nguy cơ tăng nguy cơ phát triển các rối loạn chức năng cương dương và suy giảm mạch máu dương vật. Điều này có nghĩa, cùng với sự suy giảm trao đổi chất liên quan đến thừa cân/béo phì, thực phẩm tiêu thụ sẽ có tác động trực tiếp đến quá trình sản xuất tinh trùng và sẽ được phản ánh trong chất lượng tinh trùng. Tuy nhiên, một trong những khía cạnh quan trọng trong nghiên cứu trong tương lai về lĩnh vực này là tác động chuyển thế hệ của các biến số dinh dưỡng, thông qua giao tử đực và sự di truyền biểu sinh.

Tài liệu tham khảo

[1] Oliveira PF, Sousa M, Silva BM, Monteiro MP, Alves MG. Obesity, energy balance and spermatogenesis. Reproduction 2017;153:R173–R85.

[2] Cardoso AM, Alves MG, Sousa AC, Jarak I, Carvalho RA, Oliveira PF, Cavaco JE, Rato L. The effects of the obesogen tributyltin on the metabolism of Sertoli cells cultured ex vivo. Arch Toxicol 2018;92:601–10.

[3] Asadi N, Bahmani M, Kheradmand A, Rafieian-Kopaei M. The impact of oxidative stress on testicular function and the role of antioxidants in improving it: a review. J Clin Diagn Res 2017;11:IE01–05.

[4] Minguez-Alarco’ n L, Chavarro JE, Mendiola J, Roca M, Tanrikut C, Vioque J, Jørgensen N, Torres-Cantero AM. Fatty acid intake in relation to reproductive hormones and testicular volume among young healthy men. Asian J Androl 2017; 19:184–90.

[5] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2017.

[6] Crisóstomo L, Alves MG, Gorga A, Sousa M, Riera MF, Galardo MN, Meroni SB, Oliveira PF. Molecular mechanisms and signaling pathways involved in the nutritional support of spermatogenesis by Sertoli cells. In: MG Alves, PF Oliveira (eds), Sertoli Cells—Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology, 1st edn. New York: Humana Press, 2018, 129–55.

[7] Baxter FA, Drake AJ. Non-genetic inheritance via the male germline in mammals. Phil Trans R Soc B 2019;374:20180118.

[8] Perez MF, Lehner B. Intergenerational and transgenerational epigenetic inheritance in animals. Nat Cell Biol 2019;21: 143–51.

Tác giả: Đinh Thị Thuý Quỳnh, Phạm Huỳnh Lộc, Trần Hà Ngân, Vũ Quang Huy, Nguyễn Ngọc Hiếu – Đại học Duy Tân, 03 Quang Trung, phường Thạch Thang, quận Hải Châu, tp Đà Nẵng. Liên hệ: ngohieu0707@gmail.com; 0708020101

Nguồn Hội nghị VSSM 2023 – Hội YHGT VN