Nghiên cứu khả năng gắn kết của captopril và một số dẫn chất với các cấu trúc dạng tự nhiên và đột biến của New Delhi Metallo β-lactamase-1 bằng phương pháp docking

Vi khuẩn đa kháng thuốc là một trong những mối đe dọa toàn cầu nhất là vi khuẩn gram âm biểu hiện gen mã hóa cho enzym β-lactamase thủy phân β-lactamase [1]. Nguyên nhân giải thích cho tình trạng kháng thuốc chính là các đột biến, đã gây ra sự chậm trễ trong việc khám phá ra kháng sinh mới. Tình trạng lạm dụng kháng sinh cũng là một lý do điển hình gián tiếp khiến các chủng vi khuẩn kháng thuốc bùng phát thay thế cho các chủng vi khuẩn nhạy cảm. Vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem (CRE) đang là một trong những mối đe dọa cũng như thách thức của nhân loại [2]. CRE tiết enzym carbapenemase, điển hình nhất trong các enzym carbapenemase là New DelhiMetallo-β-lactamase-1 (NDM-1) – một enzym trong nhóm metallo-β-lactamase (MBL) thuộc phân lớp B theo phân loại Amber, có hoạt tính phụ thuộc vào ion kẽm. NDM-1 được tiết chủ yếu bởi Enterobacteriaceae (nổi bật là Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli). NDM-1 thuộc nhóm MBL B1 có 2 ion Zn2+ gắn kết ở vị trí hoạt động: Ion Zn1 liên kết phối trí với oxy carbonyl của khung β-lactam và ion Zn2 liên kết phối trí với N amid của cơ chất và oxy carboxylat của vòng kề. Vị trí hoạt động của NDM-1 được giới hạn bởi hai loop 3 và loop 10, chứa hai ion kẽm được bắc cầu qua ion hydroxid. Ion Zn1 phối trí tứ diện với ba acid amin His120, His 122 và His 189, cùng với cầu nối hydroxid. Ion Zn2 phối trí tứ diện với ba acid amin His250, Cys208 và Asp124. Các ion kẽm giúp phối trí với các nguyên tử oxy trong nhóm carboxyl và carbonyl của các cơ chất β-lactam giúp tạo phức nhận dạng sơ cấp của NDM-1 với cơ chất. Hình ảnh dưới đây thể hiện cụ thể tương tác ở vị trí hoạt động của NDM-1, hình 1 được chuẩn bị bởi phần mềm Pymol 2.1.1.[4]. Sử dụng công cụ BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) để thực hiện gióng hàng và cho ra kết quả các dạng đột biến khác nhau của NDM-1. Các đột biến điểm thay thế hiện nay của NDM thường không nằm ở vùng hoạt động (trừ NDM-10 và NDM-12). Sử dụng ma trận PAM1 để tạo đột biến trên công cụ Protein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0

Đầu trang

Tải