Nghiên cứu tìm kiếm các phân tử nhỏ có khả năng ức chế thụ thể interleukin 1 typ 1

Tên tiếng Việt: Nghiên cứu tìm kiếm các phân tử nhỏ có khả năng ức chế thụ thể interleukin 1 typ 1

Tên tiếng Anh: Study on molecular models to screen for small molecules of potential inhibitory activity on IL-1RI receptor of interleukin-1β (IL-1β)

Lĩnh vực: Nghiên cứu – Kỹ thuật

Từ khóa: Tìm kiếm; phân tử nhỏ; ức chế; thụ thể; interleukin-1β; IL-1RI; IL-1 receptor antagonists; pharmacophore; molecular docking

Tóm tắt tiếng Việt:

Việc sử dụng các chất ức chế IL-1 mà đặc biệt là IL-1β hiện đang là mục tiêu đáng chú ý của các liệu pháp cho điều trị các bệnh liên quan đến quá trình “tự viêm”. Liệu pháp ức chế IL-1β đã chứng minh được vai trò IL-1β trong điều trị các bệnh kể trên. Hiện nay số thuốc được chấp nhận thuộc liệu pháp này ít, bao gồm: (i) Anakinra là IL-1RA tái tổ hợp cạnh tranh thụ thể với IL-1β; (ii) Rilonacept là một thuốc hoạt động theo cơ chế “bẫy” IL-1β; (iii) Canakinumab hoạt động với cùng cơ chế như Rilonacept, là kháng thể IgG1 được thiết kế để chống lại IL-1β. Hiện nay chưa có thuốc phân tử nhỏ được chấp thuận trong điều trị các bệnh liên quan theo cơ chế ức chế thụ thể interleukin 1 týp I (IL-1RI) của IL-1β. Mục tiêu của nghiên cứu này hướng đến việc sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β thông qua ức chế tương tác protein-protein giữa IL-1β và thụ thể IL-1RI của nó.

Cơ sở dữ liệu

7.616 chất tải về từ ngân hàng dữ liệu Drugbank.

Phương pháp nghiên cứu

– Xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophore bằng phần mềm MOE 2015.10.

– Xây dựng mô hình mô tả docking bằng phần mềm Lead IT 2.1.8.

Kết quả

Đã xây dựng thành công các mô hình pharmacophore các chất có khả năng gắn kết với thụ thể IL-1RI củaIL-1β.Các chất thỏa mãn mô hình pharmacophore này đặc trưng cho các chất có thể gắn kết vào vị trí tương tác giữa 2 protein này nhằm ức chế hoạt động của IL-1β.Các mô hình mô tả phân tử docking cho các vị trí gắn kết tiềm năng cũng được xây dựng IL-1RI.Nghiên cứu sàng lọc thành công được một số chất dự đoán có khả năng ức chế IL-1β thông qua việc gắn kết thụ thể IL-1RI trên cơ sở dữ liệu Drug Bank có 7.616 chất. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro, in vivo để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự.

Tóm tắt tiếng Anh:

With regard that interleukin-1β (IL-1β) is a member of the IL-1 family of cytokines which is an important mediator of inflammatory and immune response and IL-1RI receptor of IL-1β is relevant to many inflammatory diseases, and three proteins inhibiting IL-1β are comercially approved… some 3D pharmacophores and molecular modellings were developed to figure out IL-1β inhibitors by inhibiting IL-1β:IL-1RI interactions. A total of six 3D-pharmacophore models for IL-1RI including 3 models at D1-D2 domain junction and 3 models at D2 domain were created and molecular docking modellings were also performed. The virtual screening using the developed models on Drug Bank database of 7.616 items resulted in 224 coumpounds for D1-D2 domain junction site, and also, 199 compounds for D2 domain site were obtained and docked successfully. Further, the functional score on 5 compounds with the best score at each site was analyzed. Larger databases should be screened with the models and more molecular dynamics simulation or in vitro, in vivo experiments should be done to develop novel small-molecule IL-1β inhibitors.