Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế cytochrom P450 CYP 2D6

Tên tiếng Việt: Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế cytochrom P450 CYP 2D6

Tên tiếng Anh: Binary QSAR and 3D pharmacophore for cytochrome P450 CYP 2D6 inhibitors

Lĩnh vực: Nghiên cứu – Kỹ thuật

Từ khóa: CYP 2D6; 2D-BQSAR; Binary QSAR; 3D-Pharmacophore; cytochrom P450;

Tóm tắt tiếng Việt:

Nhiều trường hợp sau khi thuốc ra thị trường thị buộc phải thu hồi do những tương tác nghiêm trọng liên quan đến cytochrom P450 (CYP 450). CYP450 là hệ thống enzym đóng vai trò chủ yếu trong chuyển hoá pha I các chất ngoại sinh đưa vào cơ thể và khoảng 75 % các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4, 2D6 và 2C9. Do đó, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với Cytochrom P450 đang được các nhà khoa học rất quan tâm. Trong nghiên cứu này, hai phương phương pháp BQSAR (QSAR nhị phân – Binary QSAR) và Pharmacophore được sử dụng để xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP2D6 của các hợp chất hóa học.

            Phương pháp nghiên cứu

            – Xây dựng mô hình QSAR nhị phân

            – Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore

            Kết luận

Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các chất có hoạt tính ức chế và cơ chất của CYP 2D6 một cách chính xác. Mô hình BQSAR với 5 lần đánh giá chéo và 5 thông số mô tả trên 211 chất cho kết quả với độ chính xác của tập kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên là 0,71, tập huấn luyện là 0,74. Theo phương pháp đa dạng, BQSAR có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,78 và tập huấn luyện là 0,69. Mô hình Pharmacophore có chất ức chế CYP 2D6 gồm 4 nhóm: 1 Aro/Pir, 2 Hyd, 1 Acc2 và có độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,58 và 0,63. Các mô hình xây dựng được cho thấy có khả năng dự đoán được hoạt tính ức chế các CYP 2D6.

            Tóm tắt tiếng Anh

Binary QSAR and 3D pharmacophore modellings were developed for predicting the interaction of chemical compounds with cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). The study involved a total of 211 substances with CYP2D6 inhibitory activities including 126 inhibitors and 85 subtrates of non-inhibitory activity collected from the literatures. The database were divided randomly and diversely into two sets, a training one (80 %) for model building and a test one (20 %) for model evaluation. By the random method, the accuracy of the test set and the train set was 0.71 and 0.74, respectively. Again, by diverse method, these were 0.78 and 0.69. The pharmacophore elucidation tool was used to figure out the 3D the pharmacophore and reveal 2D6 inhibitory pharmacophore of the following four features: One aromatic ring, two hydrophobic centers and one H-bond acceptor. The precision and accuracy of the pharmacophore model were 0.58 and 0.56. The developed binary QSAR and pharmacophore models proved high sensitivity and specificity for discriminating CYP2D6 inhibitors from non-inhibitors and applicable to drug development.