Tổng hợp một số hợp chất thioure mang bộ khung piperazin và piperidin hướng ức chế glutaminyl cyclase trong phòng và điều trị Alzheimer

Tên tiếng Việt: Tổng hợp một số hợp chất thioure mang bộ khung piperazin và piperidin hướng ức chế glutaminyl cyclase trong phòng và điều trị Alzheimer

Tên tiếng Anh: Synthesis of some thioure derivatives of piperazin and piperidin frame having glutaminyl cyclase inihibitory activity for treatment of Alzheimer’s disease

Lĩnh vực: Nghiên cứu – Kỹ thuật

Từ khóa: Alzheimer’s diseas; Glutaminyl cyclase; QC inhibitors; Alzheimer; ức chế glutaminyl cyclase.

Tóm tắt tiếng Việt:

            Alzheimer là một chứng mất trí nhớ phổ biến với đặc trưng bởi việc mất dần các noron và synap trong vỏ não và một số vùng dưới não. Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của các mảng amyloid và đám rối sợi thần kinh trong giai đoạn muộn của bệnh. Các nghiên cứu gần đây chủ yếu tập trung vào các đích phân tử các tác dụng giảm quá trình hình thành và kết tụ mảng bám amyloid. Trong giai đoạn đầu của quá trình tạo mảng amyloid, peptid amyloid beta bị chia cắt thành các phần nhỏ bởi aminopeptidase và đóng vòng nội phân tử bởi glutaminyl cyclase (QC). Quá trình này dẫn đến việc hình thành trung tâm gây kết tập mảng amyloid, hình thành đám xơ rối thần kinh, gây tổn hại não bộ. Vì vậy, ức chế sự hoạt động của QC sẽ ngăn cản quá trình hình thành mảng bám thần kinh, cũng như nghiên cứu các chất ức chế QC sẽ mở ra hướng mới đầy triển vọng về nhóm thuốc điều trị đặc hiệu Alzheimer.

            Trong nghiên cứu này dựa trên cấu trúc của một chất ức chế mạnh QC đã biết là 1-(3-methoxy-4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)-3-(3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl)thiourea, tiến hành tối ưu hóa, tổng hợp, và thử hoạt tính ức chế enzym QC các hợp chất thioure mang bộ khung piperazin và piperidin mới thay thế cầu nối ethoxy giữa vòng phenyl và vòng piperazin bằng một vòng cố định phenyl.

            Nguyên liệu

            Dung môi, hóa chất được cung cấp bởi các nhà sản xuất Aldrich, TCI và Alfa Aesar với độ tinh khiết trên 95 % ;

            Thiết bị: Sắc ký bản mỏng; Phổ cộng hưởng từ hạt nhân; Phổ khối lượng;

            Phương pháp

            + Tổng hợp các dẫn chất piperazin, piperidin.

            + Thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase.

            Kết quả

            Đã tổng hợp thành công 4 chất mới hướng ức chế QC bằng các phản ứng hóa học thông thường. Cả 4 chất đều được kiểm tra độ tinh khiết và cấu trúc trước khi tiến hành thử tác dụng sinh học. Kết quả thử tác dụng sinh học các chất cho thấy các chất đều ức chế mạnh enzym QC với IC₅₀ = 8,5 – 17,0 nM.

Tóm tắt tiếng Anh

Four thioure derivatives of piperazine and piperidine were synthesized, assayed for glutaminyl cyclase (QC) inhibitory activity and studied on their structure-activity relationships (SAR). Of these four synthesized compounds, three had the IC₅₀ values below 10 nM.