Tổng hợp và thử tác dụng kháng tế bào ung thư của một số dẫn chất chứa nhân thơm ở vị trí số 6 của indazol

Indazol là cấu trúc dị vòng có mặt trong nhiều thuốc điều trị ung thư như axitinib, pazopanib và niraparib. Nhiều nghiên cứu cho thấy cấu trúc indazol có khả năng tác dụng trên nhiều enzym đích liên quan đến cơ chế bệnh sinh ung thư như tyrosin kinase, serine/threonine kinase; phosphatidyinsoitol-3- kinases (PI3Ks) và HIF-1.

Một nghiên cứu gần đây cho thấy hai dẫn chất indazol chứa nhân thơm ở vị trí số 6 (chất I và II) có khả năng ức chế cả HDAC và VEGFR (hình 1A). Đặc biệt, khả năng ức chế HDAC của chất II mạnh gấp 40 lần SAHAchất ức chế HDAC đã được cấp phép sử dụng trong lâm sàng (II, IC50 = 0,0033 μM; SAHA, IC50 = 0,13 μM). Trong khi đó, chất I cho thấy khả năng ức chế VEGFR tương đương pazopanib (pazopanib, VEGFR IC50 = 34 nM; I, VEGFR IC50 = 37 nM). Đặc biệt, độc tính trên tế bào ung thư đại trực tràng HT29 của chất I tốt hơn cả SAHA (I, HT29 IC50 = 1,07 μM; SAHA, HT29 IC50 = 1,51 μM). Thử nghiệm trên chuột cũng cho thấy chất này có sinh khả dụng đường uống lên tới 72% [3].

Năm 2017, Wang và đồng nghiệp đã tìm ra chất III là một dẫn chất indazol có nhóm thế amin ở vị trí số 6 gắn với nhân thơm, có khả năng ức chế EGFR ở ngưỡng dưới nM (IC50 < 1 nM). Chất này cũng ức chế hai dòng tế bào ung thư phổi là H1975 và HCC827 với giá trị EC50 lần lượt là 191 và 22 nM (hình 1B) [4]. Vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi thiết kế, tổng hợp các hợp chất mới với các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 6 trên khung indazol và thử tác dụng ức chế sự phát triển một số dòng tế bào ung thư của các chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các ứng viên tiềm năng trong điều trị ung thư.

Đầu trang

Tải